二甲双胍：酸中毒几率有多大？

但有些临床医生因考虑到二甲双胍可能导致乳酸酸中毒,因此在临床应用中顾虑重重,甚至导致不少原本可从二甲双胍治疗中获益的患者错失治疗良机。然而,二甲双胍是否可增加乳酸酸中毒危险仍是一个备受争议的问题。

二甲双胍对乳酸代谢的影响

Stumvoll等的研究表明,二甲双胍虽可因抑制乳酸转变为葡萄糖而导致乳酸积聚,但同时也可促进乳酸氧化为CO2后排出体外,从而降低乳酸水平。两种作用相互抵消,因此不会造成严重的乳酸酸中毒(图1)。

无证据证明二甲双胍与增加乳酸酸中毒风险相关

不同双胍类药物的作用机制不同,因此乳酸酸中毒的发生率也有天壤之别。既往的研究证明,苯乙双胍的乳酸酸中毒发生率高达1/500,而二甲双胍的发生率<1/100000。

Salpeter等对194项有关二甲双胍的研究进行了系统性回顾和荟萃分析。结果显示,接受二甲双胍治疗的36893患者-年和未接受二甲双胍治疗的30109患者-年者均未发生乳酸酸中毒。二甲双胍治疗期间患者的平均乳酸水平为11.2 mg/dl,与非双胍类药物比较无显著差异(P=0.07);而苯乙双胍治疗期间患者的平均乳酸水平为18mg/dl,二甲双胍较苯乙双胍显著降低了6.8 mg/dl(P<0.001)。该结果提示,尚无证据证明二甲双胍与增加乳酸酸中毒风险有关。

2006年最新发表的Cochrane研究结果亦显示,二甲双胍乳酸酸中毒发生率为6.3 例/10万患者-年,而非二甲双胍的发生率为7.8例/10万患者-年,两组间无显著差异。在美国,1995年以前二甲双胍尚未上市,其2型糖尿病乳酸酸中毒发生率为0.169例/1000患者-年,而1995-1996年的发病率降为0.047例/1000患者-年;1995-1997年为0.032例/1000患者-年,可见二甲双胍上市后乳酸酸中毒的发生率非但没有升高反而有所下降。

乳酸酸中毒的高危因素

虽然二甲双胍与乳酸酸中毒风险增加无明确的相关性,但在一些具有高危因素的患者中应用二甲双胍,则可能诱发乳酸酸中毒,如肾衰、肝功能下降、缺氧或酗酒等;而糖尿病病程、二甲双胍剂量、患者年龄和性别、血二甲双胍水平都不是促使乳酸酸中毒的原因。

二甲双胍与肾功能

肾衰是二甲双胍临床应用的禁忌证之一,原因是随着患者肾功能的下降,二甲双胍的清除率也随之降低,进而导致药物蓄积,诱发乳酸酸中毒。但目前也有研究显示,即使是肾功能不全的患者应用二甲双胍也不会显著增加体内的乳酸水平。

德国一项研究纳入308例糖尿病患者,其中74%具有二甲双胍禁忌证,包括轻度肾损害(肌酐水平<200 μmol/L)、心力衰竭(25%)、冠心病(51%)等。所有患者均接受二甲双胍治疗。在随访的3.5年间,无1例患者出现乳酸酸中毒。同样,苏格兰进行的一项研究纳入847例糖尿病患者,其中24.5%具有二甲双胍禁忌证者中的4.8%合并肾功能不全。在随访的3年中仅1例发生乳酸酸中毒事件,但该患未伴肾脏受损。

由此可见,即使具有二甲双胍禁忌证的患者,应用二甲双胍也不会增加乳酸酸中毒的风险。但应该注意的是,在患者伴肾功能不全的情况下使用二甲双胍,必须密切监测其肾功能。

虽然既往有研究显示,二甲双胍治疗可能与乳酸酸中毒相关,但至今尚无证据证明两者间具有因果关系。然而二甲双胍优异的降糖疗效,有效的体重控制和心血管保护作用,均确保了其在2型糖尿病治疗中的一线地位。